在这一过程中，不断扩大的创新生态，将为精准诊疗、慢病管理、多场景医疗等服务注入新动力。
但是传统的检测方法很难捕捉到这些低频事件，因此，抗体多样化过程中的片段插入或缺失机制一直不清楚。通过该系统，研究团队成功捕捉到了生理条件下真实的片段缺失或插入事件，发现1bp碱基对的缺失或插入发生最频繁，占总缺失或插入事件的近一半。
该研究克服了低频事件检测挑战， 通过独特的乘客抗体基因（Passenger-Ig）系统剖析了体细胞高频突变过程中抗体基因片段插入或缺失的产生机制，并通过遗传学手段获得了能够提高片段缺失或插入频率的小鼠模型，为加速广谱中和抗体的产生提供了理论支撑。2023年3月24日，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所叶菱秀团队在 Science Immunology 期刊在线发表了题为：DNA Repair Mechanisms That Promote Insertion-Deletion Events During Immunoglobulin Gene Diversification的研究论文。我们的日常生活中潜伏着各种各样的病原体，为了守卫机体的健康，获得性免疫系统通过抗体多样化过程产生数以亿计的抗体分子，特异性地对抗入侵的病原体。上海交通大学医学院上海市免疫学研究所叶菱秀研究员，瑞典卡罗琳斯卡医学院Qiang Pan-Hammarström教授和意大利都灵大学病理学系Roberto Chiarle教授为论文共同通讯作者，郝茜助理研究员和占传棕博士研究生为论文共同第一作者。片段插入或缺失发生频率很低，一直被忽视，直到近年来发现这一事件在稀有的抗病毒广谱中和性抗体中起着重要作用，才引起广泛的重视。
Science子刊：上海交大叶菱秀团队揭示抗体基因缺失和插入事件的DNA修复机制 2023-05-22 13:45 · 生物探索 该研究的亮点是开发了一种乘客抗体基因（Passenger-Ig）系统并结合超深度测序解决了前人无法检测低频片段缺失或插入的困难。司机是负责驱动B细胞生存的功能性等位基因，而乘客则是不负责编码抗体的等位基因，只用观察和体验车内外的环境，因此可以不受外界干扰，真实记录所有发生的事件。缺乏基于APR-246可恢复p53突变的对患者选择可能导致APR-246单药治疗的低应答率(2 / 22)。
例如，最近在一项可以恢复p53结构突变的化合物筛选中，发现了通用的恢复化合物三氧化二砷(ATO)，但发现它只能恢复部分而不是全部的结构突变。因此，APR-246被用于治疗携带p53突变的癌症患者在一项ATO临床试验中，该研究报告了一名携带1型V272M突变体的患者首次出现人类突变体p53再激活。这些突变通过不同的机制使p53失活，并导致不同的结构后果、功能缺陷和表型。
在PDX小鼠试验中，ATO优先抑制1型和2a型突变体肿瘤的生长。已经在癌症中发现了超过2000种不同的p53突变。
大量不同的p53突变成为药物发现的良好靶点的潜力在很大程度上仍未确定。2023年4月5日，上海交通大学卢敏团队在Science Translational Medicine（IF=19）在线发表了题为Diverse rescue potencies of p53 mutations to ATO are predetermined by intrinsic mutational properties的研究论文，该研究通过三氧化二砷(ATO)评估了800个常见p53突变体的恢复效力，包括转激活活性、细胞生长抑制和小鼠肿瘤抑制活性。共有390个p53突变体得到不同程度的恢复，因此根据它们被恢复的程度被分为1型、2a型和2b型突变。虽然ATO远不是一种完美的p53拯救药物，但它能高效地提高p53的热稳定性，因此可以用作评估p53突变药物作用的有力工具。
缺乏基于APR-246可恢复p53突变的对患者选择可能导致APR-246单药治疗的低应答率(2 / 22)。因此，在过去的几十年里，大多数的努力都是在药理学上恢复最常见的p53突变，而不是去靶向突变。NSC319726在一项药物筛选中被鉴定为能够恢复一组经典热点p53突变的化合物，据报道它优先恢复热点R175H。因此，APR-246被用于治疗携带p53突变的癌症患者。
例如，最近在一项可以恢复p53结构突变的化合物筛选中，发现了通用的恢复化合物三氧化二砷(ATO)，但发现它只能恢复部分而不是全部的结构突变。因此，靶向突变p53是最广泛适用但也最复杂的抗癌治疗方法之一。
然而，APR-246能够恢复的p53突变仍然没有得到研究。在来自10种癌症类型的47个细胞系中，ATO优先有效地恢复了1型和2a型突变体，支持了ATO在恢复突变p53方面的广泛适用性。
上海交通大学卢敏团队首次在人体内实现抑癌蛋白靶向治疗 2023-05-29 18:24 · 生物探索 该研究发现了390个活性可以被恢复的p53突变体，并且首次在人体中恢复了p53突变体的活性。33个1型突变被恢复到与野生型相当的数量。针对癌症驱动突变的精准肿瘤学仅限于一小部分癌症病例。使用这种方法，该研究确定了390个潜在的可药物性p53突变(www.rescuep53.net)，并揭示了影响其药性的多个突变特征。ATO对800例患者来源的p53突变的恢复效果（图源自Science Translational Medicine ）该研究使用ATO来评估800个最常见的p53突变作为药物发现的良好靶点的潜力。肿瘤抑制因子p53在癌症中能产生数千种不同的突变等位基因并因此而灭活，这些不同的突变是否可以用于药物研究的靶点目前在很大程度上仍然难以捉摸。
与DNA接触的突变体，其突变发生在p53的DNA结合残基上，如R273H，不能被小分子化合物恢复，因为所需的化合物需要补偿缺失的DNA结合残基，这在目前是不可实现的。总之，该研究发现了390个活性可以被恢复的p53突变体，并且首次在人体中恢复了p53突变体的活性。
迄今为止，大约有20种通用的化合物可以恢复广泛的p53突变，其中大多数(如果不是全部的话)被认为是通过提高p53的热稳定性，从而促进p53的重折叠。小分子化合物能从药理学上恢复p53突变的仍然少得令人难以捉摸。
利用这一资源，该研究在一项正在进行的临床试验中确定了一名白血病患者，并报告了首例由ATO重新激活的人类突变p53。肿瘤抑制因子p53在大约一半的癌症病例中发生突变，并产生数千种不同的突变等位基因。
这一研究为系统性地开发恢复p53突变体活性的创新疗法，实现癌症患者的精准治疗提供了路线图。广泛研究的通用化合物APR-246已进入13个1-3期临床试验，在临床试验中注册。该研究揭示了由内在突变特性所决定的p53突变的多种药性，并提供了p53的药性资源，可作为基础研究和临床治疗中p53突变选择的指南图3 基因振荡器的设计回路（图源：[1]）改造菌株寿命延长了82%研究人员量化了基因工程改造细胞在衰老过程中Sir2丰度的振荡情况，发现其振荡振幅远大于对照细胞，平均周期也较典型的细胞周期长5-6倍，表明该振荡并不是由细胞周期驱动的。
在2020年的研究中，研究团队对单个酵母细胞的命运进行了追踪。要么表现为在生命后期阶段产生具有小而圆形态的子细胞，线粒体出现衰退。
在模式2中，细胞血红素数量下降，导致其激活的血红素激活蛋白（heme activator protein，HAP）转录复合物无法在继续维持线粒体的生物合成和功能，线粒体发生衰退。在这项最新的研究中，研究人员试图重构控制酵母细胞上述两种衰老模式的基因网络，使之形成一种类似于负反馈电路的效果，让细胞能够以一定的节律在两种衰老模式之间来回振荡，避免细胞长期处于某一种模式，从而减缓细胞退化。
图1 研究成果（图源：[1]）二选一的衰老模式这项研究建立在团队2020年的一项关于细胞衰老机制的研究的基础之上。这表明，维持Sir2振荡对于延长寿命是十分必要的。
有意思的是，两种模式背后的机制表现出了一种互相对抗的形式。整体而言，改造菌株显示出了82%的寿命延长。不过Sir2的过表达还产生了第三种衰老模式，即同时保持高rDNA沉默和高血红素丰度，这种细胞的寿命也更长。对于上了车龄的汽车来说，刹车或者轮胎或者发动机等等，任何一个部件的老化对于行车安全来说都是至关重要的，但通常这些部件的老化速度并不一致，也就是很容易出现一颗老鼠屎坏了一锅粥的局面。
这是第一次使用计算引导的合成生物学和工程原理，对衰老过程的基因回路进行了重新编程，有效地实现了细胞寿命的延长。这种长寿甚至超过了任何突变长寿细胞株。
设计基因振荡器这些发现使得研究人员开始思考通过基因或化学疗法重新编程人体细胞衰老方式，以延缓人类衰老延长人类健康寿命的可能性。参考资料：[1]Zhen Zhou, Yuting Liu, Yushen Feng, et al. Engineering longevity—design of a synthetic gene oscillator to slow cellular aging. Science, 2023; 380 (6643): 376 DOI: 10.1126/science.add7631。
酵母细胞与人类细胞有许多共同之处，不过，目前的这些发现仍需要在其他类型的细胞中进行测试，比如干细胞或神经元，以确定基因振荡器在延长寿命上是否仍然有效。现在，加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究人员想要在细胞中实现类似的事，即通过在细胞不同衰老模式之间的来回切换，来实现细胞寿命的延长。
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